2026-05-19
核藥：225Ac-ch806
J Nucl Med 2024; 00:1–7
舉例剖析225Ac核藥的臨床前研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，本文于2024年12月發(fā)表在《核醫(yī)學(xué)雜志》（JNM）期刊，本文研究了一種新型的針對表皮生長因子受體（EGFR）的腫瘤特異性抗體ch806，該抗體被標(biāo)記為225Ac，并用于評估其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)直腸癌異種移植模型中的治療效力。這篇研究型論文內(nèi)容豐富詳實，可以作為一篇范文來深入解析此類研究的核心要點和具體細(xì)節(jié)。
表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于HER（human epidermal growth factor receptor）家族成員之一。EGFR在多種上皮源性腫瘤中過表達(dá)或發(fā)生突變，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等。EGFR通過與配體結(jié)合激活其酪氨酸激酶活性，進而激活下游信號通路，如RAS-RAF-MEK（MAPK/ERK）、PI3K-AKT-mTOR和JAK/STAT等，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移和存活。EGFR突變的存在使得腫瘤對特定的靶向治療藥物更為敏感，如第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）厄洛替尼和吉非替尼。然而，幾乎所有接受EGFR-TKIs治療的患者最終都會發(fā)展出耐藥性，其中最常見的耐藥機制是T790M突變，正因如此針對EGFR的靶向治療藥物研究進展迅速，目前已發(fā)展至第四代。
舉例圖：本圖展示了表皮生長因子受體（EGFR）信號通路及其在結(jié)直腸癌中的作用。EGFR信號通路在結(jié)直腸癌的發(fā)展和進展中起著關(guān)鍵作用，涉及多個分子和步驟。文獻名稱：Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer.
現(xiàn)有的EGFR-TKIs在治療EGFR突變的腫瘤中取得了一定的療效，但耐藥性的發(fā)展限制了其長期應(yīng)用。此外對于已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的腫瘤，尤其是那些具有復(fù)雜突變譜的腫瘤，如T790M和C797S突變，現(xiàn)有的治療手段效果有限。因此開發(fā)新型的治療策略如核藥，可能為這些患者提供新的治療選擇。放射免疫治療作為一種新興的治療手段，具有潛在的協(xié)同效應(yīng)，可能與現(xiàn)有的靶向治療和免疫治療相結(jié)合，提供更全面的治療方案。
文獻名稱：Radiolabeling and Preclinical Evaluation of Therapeutic Efficacy of 225Ac-ch806 in Glioblastoma and Colorectal Cancer Xenograft Models.
表1提供了兩種不同螯合劑標(biāo)記的225Ac-ch806的比較數(shù)據(jù)，包括放射化學(xué)產(chǎn)量（Radiochemical yield）、放射化學(xué)純度（Radiochemical purity）、藥物-抗體比（Drug-to-antibody ratio）、表觀特異性活性（Apparent specific activity）、免疫反應(yīng)性分?jǐn)?shù)（Immunoreactive fraction）、血清穩(wěn)定性（Serum stability）。
首先是對225Ac-ch806的制備和特性評估：
通過將ch806抗體與不同的螯合劑結(jié)合，制備了兩種不同的225Ac-ch806化合物，分別是[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806和[225Ac]Ac-DOTA-dhPzPEG4-ch806。隨后評估了放射化學(xué)產(chǎn)量、純度、表觀特異性活性和血清穩(wěn)定性。結(jié)果表明，[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806在放射化學(xué)產(chǎn)量、純度、表觀特異性活性和血清穩(wěn)定性方面均優(yōu)于[225Ac]Ac-DOTA-dhPzPEG4-ch806。因此后續(xù)的體外和體內(nèi)研究選擇了[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806（即225Ac-ch806）進行。
接下來是體外細(xì)胞殺傷效應(yīng)的檢驗：
通過將U87MG.de2-7細(xì)胞與ch806、游離225Ac、225Ac-ch806和225Ac-IgG1共培養(yǎng)4天，來評估225Ac-ch806的體外細(xì)胞殺傷效應(yīng)。與ch806和游離225Ac相比，225Ac-ch806顯示出顯著的、特異性的、劑量依賴性的抗增殖效應(yīng)，降低了細(xì)胞活力。
本圖展示了225Ac-ch806和225Ac-IgG1在U87MG.de2-7（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）和DiFi（結(jié)直腸癌）異種移植模型中的生物分布。數(shù)據(jù)顯示了225Ac-ch806在U87MG.de2-7模型中的腫瘤攝取在注射后第2天達(dá)到峰值，而在DiFi模型中腫瘤積累逐漸增加直至第7天。這些結(jié)果突出了225Ac-ch806的腫瘤特異性靶向能力，以及其在不同腫瘤模型中的潛在治療應(yīng)用。
本圖展示了在DiFi模型中225Ac-ch806治療的研究結(jié)果，包括腫瘤生長曲線、生存曲線和gH2AX的免疫熒光染色。盡管DiFi腫瘤對225Ac-ch806的積累相對較低，但225Ac-ch806給藥后的小鼠顯示出穩(wěn)定的腫瘤體積下降，7只小鼠完全響應(yīng)，1只部分響應(yīng)。生存曲線顯示了225Ac-ch806處理組的生存期延長，以及與對照組相比在225Ac-ch806處理的腫瘤中觀察到更高水平的DNA雙鏈斷裂，進一步證實了225Ac-ch806的治療效果。
本圖展示了對U87MG.de2-7和DiFi腫瘤進行的蘇木精-伊紅染色、Ki-67、p21和裂解的caspase 3的免疫組化分析，以評估腫瘤結(jié)構(gòu)、增殖能力、細(xì)胞周期和凋亡。與對照組相比，225Ac-ch806處理的腫瘤顯示出降低的Ki-67染色，表明增殖減少。在U87MG.de2-7模型中，p21的表達(dá)被225Ac-ch806顯著刺激，表明可能通過形成DNA雙鏈斷裂導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。在DiFi模型中，225Ac-ch806處理的腫瘤顯示出顯著增加的凋亡水平，表明225Ac-ch806可以通過凋亡途徑促進細(xì)胞死亡。
經(jīng)過一系列詳盡的實驗和分析，研究結(jié)果明確指出，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)直腸腫瘤模型中，225Ac-ch806能夠通過引發(fā)DNA雙鏈斷裂有效地抑制腫瘤的生長，進而限制癌細(xì)胞的增殖，并觸發(fā)了細(xì)胞周期的停滯和細(xì)胞的凋亡。這些重要的發(fā)現(xiàn)突顯了225Ac-ch806作為一種針對表達(dá)EGFR的實體腫瘤的潛在臨床治療策略的巨大潛力。
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