2022-01-25
動輒百萬的價格，與極為可觀的療效足以讓CAR-T療法常年成為熱議焦點。在國家醫(yī)保目錄談判期間，其企業(yè)來或不來就力占了3個微博熱搜，相關(guān)話題閱讀量達3.1億。“120萬元打一針，2個月癌細胞清零”的噱頭更是讓它成為國民神藥，甚至有病人主動要求醫(yī)生開這個處方。
高熱度也促使資本蜂擁而至，據(jù)億歐智庫統(tǒng)計，僅2021年一年，就有約20家CAR-T企業(yè)陸續(xù)獲得投融資，已公布融資金額超70億元。
與輿論、資本上的喧鬧相比，以CAR-T為代表的細胞治療仍處于萌芽期。CAR-T技術(shù)發(fā)現(xiàn)于1986年，至今已有30多年歷史，它的發(fā)現(xiàn)無異于近代醫(yī)學(xué)史上的一顆明珠。在全球第一個CAR-T細胞治療產(chǎn)品Kymriah獲批時，F(xiàn)DA發(fā)布的批文的開頭寫著這樣一句話：“今天，美國FDA做了一個歷史性的決定，在美國境內(nèi)批準了第一個基因治療產(chǎn)品，給癌癥等其他嚴重威脅生命的疾病開辟了全新的治療途徑。”
而話題之王CAR-T的市場規(guī)模，似乎不盡人意。綜合中國相關(guān)病癥患者的數(shù)量、復(fù)發(fā)率、藥品價格、滲透率、是否納入商業(yè)保險等因素綜合分析，億歐智庫預(yù)測，2025年中國CAR-T療法的市場規(guī)模僅達到81億元。在研發(fā)CAR-T的熱潮中，仍有多個難題待解。
適應(yīng)證局限成CAR-T最大痛點
今年，無疑是CAR-T的“破冰”之年，多個產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市。
復(fù)星凱特“奕凱達”與藥明巨諾“倍諾達”先后獲批；傳奇生物自主研發(fā)的“西達基奧倫塞”，成為首個申請美國上市的中國CAR-T產(chǎn)品；馴鹿醫(yī)療的CT120獲美國FDA孤兒藥認定，成為全球第一款全人源雙靶點CAR-T細胞治療產(chǎn)品。
自此，國內(nèi)CAR-T領(lǐng)域“4+X”的競爭格局雛形初現(xiàn)。公開資料顯示，國內(nèi)進入臨床階段的CAR-T療法多達36款，而這背后是CAR-T技術(shù)幾十年曲折發(fā)展的歷史。
1986年，Steven Rosenberg報告了一項關(guān)于腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的研究，這才讓人們將目光鎖定在“患者自身的免疫細胞可以對抗自身癌癥”的理念上。
此后數(shù)十年，無數(shù)科學(xué)家們圍繞T淋巴細胞不斷改進，通過嵌合單鏈設(shè)計了細胞毒性淋巴細胞的特異性激活，從而開發(fā)出第一代CAR-T細胞。形象來看，CAR-T療法的本質(zhì)是打造一批“鑒癌達人”的軍隊。
事實上，人體每天都會有腫瘤細胞產(chǎn)生，但與生俱來的免疫系統(tǒng)會像軍隊一樣，對這些腫瘤細胞隨時進行摧毀和清除。但還有極少數(shù)腫瘤細胞通過偽裝逃避免疫系統(tǒng)的識別與攻擊，肆意破壞人體。CAR-T療法通過改造免疫大軍即T細胞（占淋巴細胞總量80-90%）鑒別能力，并進行擴增，以此攻擊惡性腫瘤細胞，既攜帶了識別腫瘤的“導(dǎo)航頭”，又增強了殺傷腫瘤的“彈藥庫”。
簡而言之，CAR-T治療就是體外改造患者的T細胞，然后回輸體內(nèi)，用自己的T細胞給自己治癌癥。僅需一次靜脈輸注，無需重復(fù)給藥。
對于那些傳統(tǒng)治療方法束手無策的癌癥患者，CAR-T 提供了一種新的治療手段，并讓人們在與癌癥的交手中看到勝利的曙光，2012年患有 B 細胞淋巴瘤的兒童 Emily 在經(jīng)過靶向CD19 的 CAR-T 細胞治療后，已實現(xiàn)9年的無癌生存。
據(jù)復(fù)星凱特和藥明巨諾的官網(wǎng)介紹，奕凱達的最佳總緩解率（ORR）達到79.2%，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%，4年總生存率達44%；接受倍諾達的治療，在58例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。
市場極速升溫，全球CAR-T細胞治療市場也從2017年的0.1億美元飛躍至2020年的11億美元。
但面對實體瘤時，CAR-T療法存在致命缺陷：進入實體瘤中的T細胞可能會因為一種“T細胞衰竭”的現(xiàn)象停止工作。而實體瘤才是抗癌的“主戰(zhàn)場”，2020年全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實體瘤引起，血液腫瘤(非實體瘤)僅占10%左右。這也就造成了目前獲批上市的CAR-T療法局限于血液腫瘤的治療，如多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞白血病等。而且，即便對于血液腫瘤，CAR-T療法也并非是“唯一之選”。
“在我們醫(yī)生看來，這世界上并不存在‘神藥’。CAR-T不可能適合所有人，需要觀察病人的腫瘤類型、同一腫瘤類型的不同階段、身體狀況等因素。”北京陸道培血液病醫(yī)院執(zhí)行院長李定綱在2021年12月22日下午的WIM2021未來醫(yī)療論壇的圓桌論壇上明確表示。
法國國家技術(shù)科學(xué)院院士韓忠朝也曾在一次會議上公開指出，大部分大B細胞淋巴瘤可以通過化療來解決。事實上，CAR-T目前只能治療一部分白血病。大部分白血病患者通過化療、骨髓移植等手段能解決問題，只有一小部分患者才需要用到CAR-T。
適用的患者少、適應(yīng)證少，靶點也多集中于兩個：CD19與BCMA。一組數(shù)據(jù)可以直觀感受到CAR-T的“欲卷之勢”，截至今年11月底，全球CAR-T療法開發(fā)管線中，針對CD19靶點研發(fā)數(shù)量排名第1位，在全球CAR-T領(lǐng)域靶點TOP20品種中，CD19占比達40%。排名第2位的是BCMA，占比11%，兩靶點加和占比51%。
受限于適應(yīng)證，與卷王“PD-1”相比，CAR-T的市場空間要小很多，但熱度不減，會面臨上市便是戰(zhàn)場的考驗嗎？
傳奇生物商業(yè)開發(fā)副總裁楊翀向億歐大健康指出，目前雖然我們看到許多CD19的研發(fā)立項，但是其中大多數(shù)公司繼續(xù)推進項目的可能性不大，原因有三：第一企業(yè)需要完成CAR-T研發(fā)全流程；第二企業(yè)需要建立自己的商業(yè)化團隊；第三還需要建立一個產(chǎn)能足夠供給的GMP工廠。一邊是可預(yù)見的高昂費用，另一邊卻是不甚明朗的收益，足以讓企業(yè)認真掂量，是否邁出另一只腳。
往實體瘤方向拓展、及治療往前線推進或是CAR-T們的破局之道。“從末線往前線來推，這個市場空間肯定會大大地擴展。”馴鹿醫(yī)療CSO鄭彪解釋道，縱目望去，CAR-T療法在血液瘤中的效果要遠遠超過小分子、大分子藥物。目前其雖主要應(yīng)用在末線血液惡性腫瘤治療中，但趨勢肯定是往治療前期挺進。
“CAR-T的未來或許是同種異體的通用型CAR-T”，這幾乎已成為業(yè)內(nèi)共識。生命資本創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李豪在WIM2021未來醫(yī)療論壇的圓桌論壇上指出，整個CAR-T領(lǐng)域其實還處在早期，隨著通用型CAR-T的研發(fā)和針對實體瘤CAR-T的突破，粗淺預(yù)計該領(lǐng)域還有95%的產(chǎn)品呈待開發(fā)狀態(tài)。
規(guī)?；a(chǎn)成掣肘頗多
“在CAR-T領(lǐng)域，患者群體尚未達到一定規(guī)模，入局的藥企也沒有達到一定產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，產(chǎn)業(yè)鏈還不成熟。”楊翀分析道。
從工藝流程來看，CAR-T藥物的制備過程極為繁瑣，涉及技術(shù)較多。首先在醫(yī)院端對患者進行白細胞單采，血樣送至GMP生產(chǎn)基地分離出單個核細胞。其次要運用基因工程和病毒技術(shù)給其中的T細胞導(dǎo)入嵌合抗原受體基因，經(jīng)體外擴增培養(yǎng)。檢驗合格放行后，低溫送回至治療中心，最后回輸患者體內(nèi)完成治療。
由于每一批產(chǎn)品都需要使用異質(zhì)化病人獨立的T細胞，每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)都需要嚴格篩選，從T細胞的分離轉(zhuǎn)導(dǎo)激活、后續(xù)的灌封質(zhì)檢運輸，再到最后回輸給病人，流程長且復(fù)雜，大約會消耗2～4周不等（Yescarta 平均約17 天、Kymriah22 天）。
其中將特定的CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進T細胞的病毒載體則是整個生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵原材料,它幾乎直接決定了CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量。目前全球僅有 Oxford、BioMedica 等幾家企業(yè)，具有病毒載體制備的核心技術(shù)及穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝，且得到監(jiān)管機構(gòu)認證，國內(nèi)企業(yè)大多仍需進口。
以CAR—T細胞制備最常使用的載體慢病毒為例，一劑量的慢病毒成本在1～2萬美元左右，國內(nèi)外在成本上有很大的專利差價。此外，病毒載體的整個生產(chǎn)過程也必須滿足GMP級別要求，并進行額外的放行檢測。一套符合GMP要求的細胞生產(chǎn)設(shè)備價格在均價250萬以上，一年只能治療30個病人。
遺憾的是，目前工業(yè)界仍然沒有開發(fā)出一個成熟的、標準化的CAR-T生產(chǎn)工藝過程,許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作，且失敗率很高。相關(guān)研究顯示，CAR-T細胞的生產(chǎn)失敗率范圍在2～14%，失敗的原因主要來自細胞的個體差異、細胞數(shù)量以及細胞質(zhì)量。一個批次的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)，從原輔料，到產(chǎn)品過程監(jiān)控，直至最終產(chǎn)品放行，需要經(jīng)歷100余道質(zhì)控質(zhì)檢。
如果能降低基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體成本、提升生產(chǎn)規(guī)模將是降低CAR-T成本的最有效方式。與CDMO合作，是藥企常見降本增效的方式，但在國內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域，這個“賣水人”的身影卻甚少出現(xiàn)。
“賣水的前提是得有喝水人，喝水人其實是藥企。目前國內(nèi)研發(fā)CAR-T的企業(yè)大多仍處在初級階段，多依賴融資搞研發(fā)，只有等藥企成熟，才能形成產(chǎn)業(yè)鏈上下游協(xié)同。”楊翀指出。
即使資本加速產(chǎn)業(yè)化進程，但CAR-T療法在國內(nèi)仍屬于新生事物，一些CDMO無法承擔質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細胞制備等工作。在楊翀看來，相關(guān)企業(yè)成熟需要至少三年的時間，一方面需要供應(yīng)商的能力達到一定標準，另一方面需要CDMO的報價達到一個藥企相對能承擔的標準。
商業(yè)化“叫好不叫座”
可即便藥企們成功將CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)，還面臨最重要的關(guān)卡——入院。一般而言，一款新藥入院需要臨床醫(yī)生申請、藥事委員會審核、集中招標、醫(yī)院采購、商業(yè)配送、醫(yī)生處方等流程，整個時間周期短則1～2年，長則3～5年。而CAR-T的120萬高價，則有可能影響醫(yī)療機構(gòu)的藥占比，因此目前CAR-T的落地點均為DTP藥房。
高達百萬的價格注定CAR-T無法“飛入尋常百姓家”，多重困局之下，CAR-T如何放量？
現(xiàn)階段依靠醫(yī)保目錄放量顯然不現(xiàn)實。2021年國家醫(yī)保談判藥品基金測算專家組組長鄭杰曾公開表示，按照限定的支付范圍，目前國家醫(yī)保目錄內(nèi)所有藥品年治療費用均未超過30萬元。而有機構(gòu)測算，當前的制造工藝生產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品的總成本在15萬～30萬美元。
除此之外，藥企的前期投入資金也不可小覷。復(fù)星醫(yī)藥曾在公告中提及，截至2021年7月，復(fù)星凱特現(xiàn)階段針對阿基侖賽注射液的累計研發(fā)投入約為人民幣7.04億元，這其中包含了專利及技術(shù)許可費用。
對于極高生產(chǎn)成本、極高技術(shù)壁壘的CAR-T來說，低價進醫(yī)保無異于“賠本賺吆喝”。即使在商業(yè)保險比較完善的美國，CAR-T的商業(yè)化仍呈現(xiàn)“叫好不叫座”的尷尬。
2017年8月，吉利德豪擲119 億美元收購 Kite Pharma，并獲得 Yescarta 的權(quán)益。Yescarta 上市后，2018-2020 年銷售額分別是 2.64 億、4.56 億和5.63 億美元。即使收入年年攀升，但投入3年時間，銷售額僅為12.83億美元，連回本都似乎遙遙無期。
楊翀指出，CAR-T療法拆分來看的話，第一是生產(chǎn)成本，第二是商業(yè)化的運營成本。一般來說，藥企前三年可能都是虧本生產(chǎn)，在CAR-T生產(chǎn)、銷售規(guī)模都還比較小的時候，利潤尚不能覆蓋運營成本。由于CAR-T單價較高，其毛利潤的絕對值較為可觀。
“個人預(yù)估一年銷售兩三百例，或許可以達到商業(yè)化運營成本上的盈虧平衡，這個不包含前期研發(fā)投入。再往多做，可能就開始回血狀態(tài)。”楊翀推測到。據(jù)億歐智庫統(tǒng)計，截至2021年11月，復(fù)星凱特的奕凱達在全國落地超過50例，藥明巨諾的倍諾達的訂單數(shù)已達到了30例，預(yù)計2021年全國有望落地超過百例。
支付模式則成CAR-T成功商業(yè)化關(guān)鍵之所在，目前一些高端、中端醫(yī)療保險已經(jīng)將CAR-T納入報銷范疇，蘇州、長沙等四個城市的惠民保也已納入CAR-T，多元化支付方式仍在探索中。
但此前醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢公司Latitude Health曾撰文指出：商業(yè)健康險無法成為藥企規(guī)?；男轮Ц斗?，理由如下：低保費市場擴容帶動不了真實賠付金額的快速增長；高保費維持小眾市場，雖然可以覆蓋昂貴治療，但無法產(chǎn)生規(guī)模效應(yīng)。
在李豪看來，如果CAR-T想在國內(nèi)市場放量，價格可能要有大幅度調(diào)整。與此同時，海外市場則頗具吸引力。2017年12月，美國楊森便向傳奇生物支付3.5億美元的首期付款及后續(xù)里程碑付款，以此共同開發(fā)和商業(yè)化傳奇生物的自體CAR-T，創(chuàng)下當時中國藥企對外許可首付款最高金額記錄。
打磨產(chǎn)品，與跨國藥企“牽手”或許是破解當下CAR-T商業(yè)化難題的辦法之一。一來，意味著產(chǎn)品與技術(shù)得到了跨國藥企的認可，建立產(chǎn)品信任背書；二來，借跨國藥企之石，攻全球市場銷售之門。
“我在整個創(chuàng)新藥領(lǐng)域，看到了一個趨勢，越想賺錢的人越賺不到錢。”李豪解釋道，很多人都想追風(fēng)口，前期也會有資本追捧。但風(fēng)口易逝，所有賽道最終都會面臨大浪淘沙的過程，CAR-T亦是。沒有核心競爭力的公司終會被淘汰，唯有靜下心來努力打磨產(chǎn)品，做出有全球競爭力的好藥，才能談及商業(yè)化的出路。
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