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CAR通常由一個胞外抗原結(jié)合域（如識別CD19的單鏈抗體序列scFv），一個鉸鏈區(qū)（促進(jìn)抗原受體與腫瘤抗原的結(jié)合），一個跨膜區(qū)（用來固定CAR），一個T細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域（CD3 ζ，提供T細(xì)胞活化的第一信號）以及一個或多個胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域組成（CD28/4-1BB，提供T細(xì)胞活化的第二信號）。CAR的胞外抗原結(jié)合域源于抗體的抗原結(jié)合基序，可以連接VH和VL序列構(gòu)建的單鏈可變區(qū)（single chain fragment variable, scFv），具有特異性識別某種特定腫瘤相關(guān)抗原的作用。CAR識別腫瘤相關(guān)抗原，隨后通過胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域活化T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞進(jìn)行增殖，并發(fā)揮免疫效應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，溶解腫瘤細(xì)胞。
歷經(jīng)十余年，CAR-T經(jīng)歷了四代結(jié)構(gòu)，每一代結(jié)構(gòu)都是在各個細(xì)節(jié)上突破，使CAR-T往更為精準(zhǔn)、更為高效、更為持久的方向發(fā)展。T細(xì)胞的完全激活一方面依賴于胞外抗原結(jié)合域與抗原的結(jié)合所傳遞的第一信號，另一方面也需要共刺激分子受體與其配體結(jié)合所傳遞的第二信號，而腫瘤細(xì)胞表面通常不表達(dá)這類共刺激配體。第一代CAR設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相對簡單，且并未考慮到這一點(diǎn)，從而致使一代CAR-T細(xì)胞缺少必要的共刺激信號，無法完全激活其活性，表現(xiàn)為體內(nèi)擴(kuò)增不良，在臨床試驗(yàn)中的效果并不理想。在第一代的基礎(chǔ)上，第二代CAR引入一個共刺激結(jié)構(gòu)域CD28或者4-1BB，在臨床試驗(yàn)中顯著改善了CAR-T免疫活性激活的問題，并提高了其作用持久性。
第三代CAR則包含兩個共刺激結(jié)構(gòu)域，一個為CD28或4-1BB，另一個為OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR而已，三代CAR雖然在一些前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出更強(qiáng)更持久的作用活性，但也有報(bào)道指出，三代CAR可能會造成T細(xì)胞刺激閾值的降低，引起信號泄露，可能誘發(fā)細(xì)胞因子過量釋放。2013年5月，美國貝勒醫(yī)學(xué)院發(fā)起了一項(xiàng)針對比較二代CD19 CAR-T（CD28）和三代CD19 CAR-T（CD28/4-1BB）在非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病中的治療效果的臨床試驗(yàn)，目前仍處于招募病人的階段（NCT01853631）。
由于腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，一部分腫瘤細(xì)胞不具有可被T細(xì)胞特異性識別的抗原，無法被傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞識別并清除。這一問題或可通過四代CAR-T技術(shù)，募集除T細(xì)胞以外的免疫細(xì)胞至腫瘤所在區(qū)域來解決。四代CAR-T細(xì)胞又被稱為TRUCK T細(xì)胞 ( T-cells redirected for universal cytokine killing )，含有一個活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of the activated T cell, NFAT）轉(zhuǎn)錄相應(yīng)元件，可以使CAR-T細(xì)胞在腫瘤區(qū)域分泌特定的細(xì)胞因子（目前主要是IL-12），從而修飾腫瘤微環(huán)境，募集并活化其他免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)。目前，四代CAR-T療法已經(jīng)在包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的實(shí)體瘤治療的臨床試驗(yàn)中開展。
第二代CAR-T有較多的臨床數(shù)據(jù)支持，穩(wěn)定性高且技術(shù)工藝較為成熟，是目前的主流技術(shù)。未來，隨著新結(jié)構(gòu)在臨床上的試驗(yàn)推廣及生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，第三代、第四代CAR-T產(chǎn)品更為優(yōu)良的療效值得期待。